La néphropathie à 2,8 di-hydroxyadénine (2,8 DHA) est une maladie sévère, secondaire à une mutation autosomique récessive du gène qui code pour l’adénine phosphoribosyl transferase (APRT). Elle se manifeste par la survenue de lithiase rénale et/ou par la précipitation intratubulaire de 2,8 DHA et conduit à la maladie rénale chronique, récidivant sur le greffon rénal. Le traitement préventif repose sur l’administration d’inhibiteurs de la xanthine oxydase. L’objectif de cette étude était d’évaluer l’impact de ces dépôts cristallins sur l’inflammation tissulaire rénale.

Nous avons analysé 17 biopsies rénales réalisées chez 12 patients atteints de mutations de l’APRT (10 femmes, 2 hommes ; 12 greffons et 5 reins natifs). Nous avons réalisé des immunomarquages des cellules inflammatoires. En parallèle, nous avons étudié in vitro la réponse inflammatoire induite par des cristaux de DHA (et des cristaux d’urate de sodium comme contrôles positifs) sur une lignée de macrophages murins RAW 264.7, notamment la sécrétion de cytokines (Elisa et qPCR).

Les cristaux de DHA avaient un aspect très variable selon les prélèvements : irréguliers (n=17), sphériques (n=16), ou en anneau (n=10). Leur aspect en lumière polarisée était radial dans 100 % des biopsies (n=17), en aiguilles (n=7) ou en croix de malte (n=6). Leur localisation était intratubulaire (n=16), intra-épithéliale (n=17) ou interstitielle (n=12). L’ensemble des prélèvements comportait des lésions de nécrose tubulaire (n=17), souvent une atrophie tubulaire et une fibrose interstitielle (n=14), et une inflammation interstitielle diffuse (n=9). Des lésions granulomateuses ont été observées dans 88 % des biopsies (n=15), avec présence de cellules géantes multinucléées englobant les cristaux et entourés de fibrose interstitielle. Les macrophages étaient répartis de façon stéréotypée autour des cristallites (M1 au centre, M2 à l’extérieur). In vitro, les cristaux de DHA ont induit la formation de granulomes (macrophages « géants », avec aspect dendritique, cellules multinucléés), à partir de la 72^e heure. L’exposition des macrophages aux cristaux de 2,8 DHA a induit une augmentation de sécrétion de cytokines, notamment de TNF-alpha.

La néphropathie à 2,8 DHA est une maladie granulomateuse, où l’inflammation tissulaire joue probablement un rôle majeur dans la dégradation de la fonction rénale, qui n’est donc probablement pas liée qu’à l’obstruction tubulaire. Des modèles in vivo vont permettre de déterminer si l’ajout de traitements anti-inflammatoires (ciblant le TNF-alpha) peut améliorer la fonction rénale en synergie avec les inhibiteurs de la xanthine oxydase.